派思维新ADC药物一站式解决方案###

生物医药行业经过几十年的努力已经成功开发出多种ADC疗法，使成千上万的癌症患者受益。14种ADC药物的上市和其他ADC候选药物出色的临床表现也吸引了更多的关注，使这个领域获得了大量活力。随着大量研究揭示了决定ADC最终性能的关键因素，及时建立合适的方法在体内和体外评估ADC的各个组成部分变得至关重要。新抗原/抗体的识别和验证、具有最佳毒性的新有效载荷的开发、平衡稳定性和有效载荷释放的新接头的设计，这一项项新的研究成果的产生预示着下一代ADC将变得更加出色。不难想象未来的ADC将在癌症靶向治疗方面展现更多惊喜，此次派思维新乐飚博士对ADC药物进行展望，同时对派思维新ADC药物一站式解决方案展开详细介绍。

(相关资料图)

Q

1.为什么现在ADC药物领域都在研究多表位？对下一代ADC的特点有何展望？

A:

图1：不同时期ADC药物的特点

对于下一代的ADC药物，期望解决现有ADC药物及其相关药物之中存在的问题。对于现在已经上市的ADC药物，现存的问题主要有三个方面，分别是药效、安全性和给药模式。至少有80%的ADC药物在二期临床试验中经常由于药效和安全性不达标，只得暂缓试验重新再来。

多表位ADC的研究主要是增加药物的药效及扩大适应症范围，ADC药物疗效突出的特点就是其靶向性，提高抗体内化和肿瘤特异性。但是药物的耐药性却成为了药效发挥的重要阻碍，现在已经有很多研究团队采取了措施来避免或者减缓耐药性的产生，就是改变表面抗体的结构，增加表位的数量，从而出现了双抗、三价甚至是四价抗体，以多表位的方法来减慢机体产生耐药性的速度。

由于ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，ADC输送到肿瘤细胞的药物量也很低，因此理想抗原靶点的选择至关重要。理想靶点的选择标准与其他单抗药类似，要求靶点能够在肿瘤细胞表面大量特异性表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达，同时应具有一定的内吞速率以及有合适的内吞转运途径。

ADC领域目前开发的两个主要癌症靶点是HER2和TROP2，它们共同构成了临床开发中所有ADC项目的20%。值得注意的是，这些目标在2022年新计划披露方面仍保持前两名，占整体目标空间的29%。同时，由于缺乏足够的“骨架”用于快速构建稳定表达的双抗ADC，目前双抗ADC靶点也出现了集中的趋势，多为HER2, EGFR, MET, TROP2等靶点。

图2：ADC领域目前开发的主要癌症靶点

例如，只有20%的乳腺癌患者是HER2阳性（人类表皮生长因子受体2），这将限制HER2靶向ADC对人群子集的效率，并需要使用额外的鉴别诊断测定来确定哪些患者将更好地受益于这种类型的治疗。不幸的是，并不总是有可能为特定的疾病选择一个通用的目标。其中有些靶点为双抗或多抗，如HER2双抗、PDL1/PDL2双抗、CLDN9/CLDN6双抗。双抗或多抗相对于单抗而言，可提高靶点结合率，或许成为ADC发展的一个方向。

结合了双抗和ADC优势的双靶向双抗ADC药物，在下述两点上具有格外优势：1.通过双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞, 增加药物的安全性；2.通过交联作用促进两个靶点的协同内吞, 在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号从而达到更好的治疗效果。虽然双靶点带来了更好的疗效，但也可能存在治疗窗口过窄的问题。特别是在TAA中，该靶点的表达也存在于非肿瘤组织中，两种组合在一起的毒性可能更高。如阿斯利康的MEDI4276，一款39S/ECD4双表位HER2 ADC，最大耐受剂量仅0.9mg/kg，最终因毒性问题终止研究。所以多表位的ADC药物开发已经是研究的必然发展方向，但是其难度还是较大，需要一定的时间和技术来推进。

Q

2.ADC作为一种个性化疗法，如果产生了耐药性怎么办？目前市场上的制药公司如何解决ADC疗效以及安全性的问题？

A:

ADC耐药性也是影响该药物疗效以及安全性的重要因素之一，目前证据表明，肿瘤可以通过多种方式逃避ADC的活性，如降低抗原的表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷产生耐药性等。于是对ADC结构的优化被重视起来，目前较为可行的方式是通过对抗体前物PDC的处理：增加其表面有被识别性的核酸类型，减少耐药性发生可能性的同时还可以保持较低的成本，设计也十分方便，并且可以随时更改。

对于药物的安全性，其实这跟ADC药物起效的原理有关，抗体分子与癌细胞表面结合后，就会在里面注入小分子毒素，这些毒素就是杀灭癌细胞的关键。一分子抗体上可以连接2的倍数个毒素，现在最多可以连接8个，但是多次试验后，科学家们还是发现连接4个毒素的抗体临床效果最好。而且这些小分子毒素目前被批准的只有两种类型：微管蛋白抑制剂（Auristatin、DM1、MMAE（Monomethy lauristatin E）、MMAF（Monomethyl auristatin F）和DNA损伤剂（PDB、杜卡霉素），目前还有第三种拓扑异构酶正在研发中。MMAE/MMAF是典型的微管蛋白抑制剂，其作用于α-β微管蛋白二聚体的β-亚基，使微管生长不受调控，是ADC药物开发中较受热捧的有效载荷。

小分子毒素的靶向性与旁观者效应也是影响药物安全性的重要因素，所以在研发新的小分子毒素的结构的同时，对于给药模式的开发也是十分重要的。因为在给药过程中，小分子毒素能够在到达治疗部位之前不被破坏或者降解，并且在破坏癌细胞后还能减少旁观者效应，对ADC疗效的影响十分重要，因此众多研究也围绕于此展开。目前已有研究发现旁观者效应需要有效载荷穿过细胞膜，因此由可裂解接头释放的非极性有效载荷是优选的，因为极性分子更可能留在细胞中。

其实不管是疗效、安全性还是给药模式，都离不开对ADC药物结构的优化，尤其是链接抗体和小分子毒素的连接子，是ADC领域主要的专利赛场。市售ADC中使用的经典连接子的缺陷包括以下几个方面:

(1) 有效载荷在非肿瘤组织中的非特异性释放，导致脱靶毒性和有限的治疗窗口。最显著的例子是吉妥珠单抗奥加米星(Mylotarg)由辉瑞公司开发。它在2010年因引起严重的肝毒性而被撤回N-酰腙接头。

(2) 常用的逆迈克尔消除反应马来酰亚胺附着会降低ADC的功效。例如，经典的琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-1羧酸酯(SMCC)接头在小鼠血浆中120小时后降解至38%,而含有SMCC接头的Kadcyla在小鼠中7天后表现出29%的药物-抗体比(DAR)降低。

(3) 有限的连接子有效载荷不足。

所以许多制药公司都是通过license-in模式购买已有的连接子专利，然后自主研发抗体类型，这种模式在国内比较常见。例如多禧生物、云顶新耀等：6月28日，CDE官方显示，多禧生物提交的DXC1002临床申请获受理，这是其申报的第七款ADC药物，适应症为晚期实体瘤。目前，多禧生物拥有30余条处于不同研发阶段的ADC药物，产品管线丰富，覆盖世界上常见的大多数实体瘤种，已有6款药物处于临床试验阶段。可以看出，国内的ADC研发赛道主要是以人海战术为主，以拓展ADC疗法的适应症范围为主，同时提升疗效与安全性。目前已上市的ADC疗法已经涉及6种血液疾病、7种实体肿瘤。

图3：已上市ADC药物

Q

3.虽然ADC领域发展了一段时间了，但是国内针对ADC的原则与标准还未制定？该药物的指导原则与标准制定意味着什么？有哪些方面需要特别关注？

A:

图4：CDE官网截图

2023年6月21日，CDE公开征求《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见，以规范和指导抗体偶联药物（ADC）的研发和申报。这意味着ADC市场将更加规范化。过往国内的研究大多数都是参照美国FDA的标准，没有指导原则和标准，只能在数据上进行疗效对比。

除了疗效评定，质量研究和控制方面也是ADC产品的重要评估标准。由于ADC分子结构、作用机制和质量研究与控制策略均具有其独特性，不同品种因其设计理念和生产工艺不同，质量研究和质量控制方面也存在其特殊性，需视具体情况具体分析。

以下为ADC药物质量把控过程中较为重要的几个指标：

1. 药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）

DAR表示与抗体偶联细胞毒性药物的平均数量，是直接相关的重要质量属性。因为低药物荷载（低DAR）可降低ADC的效力，而高药物荷载（高DAR）可改变ADC分子的药代动力学和毒性。

2. 药品荷载分布（Drug-load distribution，DLD）

整体药物荷载分布可以通过完整的质量分析来表征，通过半胱氨酸或其他位点特异偶联产生的较少异质性ADC药物也可以通过疏水性的相互作用色谱法来分析。为了确定每个偶联位点的药物负载分布，需要进行更全面的分析。

DAR和有效载荷分布不仅衡量ADC产品的均匀性，还决定了输送到靶组织的有效载荷量，直接影响ADC的功效和安全性。此外，DAR和有效载荷分布评估都是ADC制造中重要的质量控制标准。对于载有药物的抗体的异源群体，药物的分布会影响ADC的治疗效果和性质，如药物清除率、药代动力学和生物分布。这种影响使得分析科学家有必要高精度地测定所有上市生物治疗药物的DAR。

3. 偶联位点（Site of conjugation）

ADC药物的payload结合位点对于ADC理化性质影响很大，且payload结合位点分析有助于深入理解payload结合效率。科学家也在致力于发现并应用更多的偶联位点，旨在使ADC具有更好的稳定性、选择性以及体外和体内活性。

4. 游离小分子药物残留（Free drug）

已经偶联的小分子毒素在药物存放过程中可能会从ADC上脱落。而游离小分子毒素无靶向性，且毒性高，会影响ADC 药物的安全性。因此所有ADC都必须监控的一个关键质量属性是游离小分子药物残留（Free drug）的水平，防止在治疗过程中患者出现副作用和不良事件（脱靶毒性）。

Q

4.派思维新所提供的ADC药物一站式服务有哪些特色？

A:

派思维新于7月14日在成都举办了一场“肿瘤药物研发新趋势：从药物发现到临床试验之路”的主题沙龙，沙龙取得圆满成功，派思维新研发事业部总监乐博向与会嘉宾介绍了派思维新ADC药物整体解决方案，过程中详细介绍了派思维新ADC一站式服务的特点与优势，引起嘉宾与观众的兴趣和广泛讨论。

国内关于ADC项目申请与体内验证的审批都需要规范流程和材料提交，这对于项目的轻重缓急的评定也有帮助，同样也能够为国内ADC领域的研究战略布局做出贡献，缩短药物开发进程，对于ADC药物项目申报来说，作用机制的探究以及安全性的验证是十分重要的，而派思维新的优秀技术实力和资源平台都能够为研发企业提供积极帮助，完成ADC药物一站式服务。

派思维新的ADC药物一站式服务的特点在于服务对象能够享受到尽善尽美的全过程服务，如果研发中的ADC项目还需要申报，那么派思维新会帮助服务对象将实验记录按照申报要求规范整理，及时查漏补缺。在这个过程中如有实验数据需要补充，派思维新也会提供最省时省力的解决方案。

据此，派思维新的肿瘤疾病模型和多种动物都能够满足客户尽快补充实验数据的需求，在ADC药物的药理、药效验证以及毒理、安全性检验方面可以提供相应的补充实验，旨在用最小的成本和最快的速度完成项目申报数据的完善。

由于ADC产品的结构复杂、异质性强、包含多种产品相关杂质和工艺相关杂质，除了抗体药物具有的质量属性外，还会引入有效载荷/连接子/有效载荷-连接子、偶联工艺等相关的其他关键质量属性，需采用适宜的技术手段或将多种分析手段相结合，以便将结构特点、纯度和杂质、异质性、生物学活性、有效载荷分布等关键质量属性进行充分表征。

而在药物数据准备方面，ADC药物的DAR值也是至关重要的，其表征和分析数据在申报中是必不可少的，而上海派思维新为此准备了LC-MS/MS检测法和RPLC/HPLC检测法，并且购置了相配的仪器：超高相液相色谱仪和岛津液相10A/20A色谱仪，全面支持GLP/GMP提供IS09001质量管理中所要求的适应性证明、确认有效性操作指南等各种文件，以及系统检验、系统稳定性计算软件，实现高效率的检验，为服务流程提供完备的技术支持。

图5：ADC药物临床前的解决方案-DAR的表征与分析

为更好地提供疾病模型服务，加快实验进程，派思维新所拥有的实验室还购买了IVIS Spectrum小动物活体光学成像系统-活体成像系统，IVIS Spectrum小动物活体光学成像技术代表了目前活体光学成像系统的水平。系统同时具备二维及三维断层水平的生物发光、荧光、切伦科夫辐射成像功能，能够无创观察活体动物水平对疾病的发生发展及治疗、细胞的动态变化、基因的实时表达进行观测。基于的硬件配置，系统具备了业内灵敏度的生物发光及荧光成像性能，并且是目前同时具备生物发光和荧光三维成像性能的系统，因此能够和其它模式的三维影像系统（如 MRI、CT 及 PET 等）联合使用，将不同模式的三维影像进行融合，实现功能性成像与结构性成像的结合。

图6：肿瘤模型建模

在药物研究方面该仪器主要用于在活体动物水平进行药效评价；观测药物在活体动物体内的靶向、分布及代谢。除抗肿瘤药物研发外，还可以开展关节炎治疗药物、感染性疾病治疗的药物、抗炎症的药物、抗病毒药物以及神经系统疾病治疗药物的研发。可以大大加快动物实验的验证进程。

图7：(Confocal Laser Scanning Microscope) CLSM Analysis for Her2+/Her2- cell by DS8201

由于ADC疗法的特殊性，派思维新还会及时查阅最新的研究成果，以便在项目申请过程中减免部分临床试验或者享受绿色通道，防止浪费时间进行重复试验，为国内ADC研发企业制定便利快捷的申请方案。

除了临床前项目申报服务以外，关于ADC药物的临床试验派思维新也能够提供帮助。作为阳光诺和的子公司，合作的医院资源较为丰富，在方案设计、项目排期、患者招募和数据统计拥有充足的技术实力与服务经验，对ADC药物研发过程能够起到辅助或完善等作用，促进人类的共同健康！

Novopathway

2023

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